První personální změnou v současné vládě byl odchod ministryně pro místní rozvoj Věry Jourové (ANO), která se stala eurokomisařkou.
3. října 2014 - V čele ministerstva pro místní rozvoj skončila Věra Jourová (ANO), stala se evropskou komisařkou pro spravedlnost, spotřebitele a rovnost pohlaví. Nástupkyní Jourové v čele resortu se 8. října stala Karla Šlechtová (za ANO), která do té doby vedla odbor evropských fondů na Úřadu vlády.
12. listopadu 2014 - Demisi podal ministr dopravy Antonín Prachař (ANO). Byl kritizován opozicí i koaličními partnery mimo jiné za časté personální výměny v Ředitelství silnic a dálnic. Novým ministrem dopravy byl 4. prosince jmenován Dan Ťok (za ANO), který předtím vedl stavební firmu Skanska.
10. února 2015 - Vicepremiér a šéf hnutí ANO Andrej Babiš oznámil, že ministryně spravedlnosti Helena Válková, navržená do vlády jeho hnutím, podala demisi k 1. březnu. Do čela resortu byl 12. března jmenován dosavadní náměstek ministerstva spravedlnosti Robert Pelikán (ANO).
17. června 2015 - Prezident Zeman jmenoval novou ministryní školství dosavadní náměstkyni ministra pro lidská práva, Kateřinu Valachovou (bezpartijní, za ČSSD). Ve funkci nahradila Marcela Chládka (ČSSD), jehož premiér navrhl odvolat v souvislosti s údajnou šikanou zaměstnanců na jeho úřadu.
30. listopadu 2016 - Prezident jmenoval nového ministra zdravotnictví Miloslava Ludvíka a nového ministra pro lidská práva Jana Chvojku (oba ČSSD). Dosavadní ředitel motolské nemocnice Ludvík nahradil Svatopluka Němečka (ČSSD), poslanec Chvojka pak vystřídal Jiřího Dienstbiera (rovněž ČSSD).
20. února 2017 - Sobotka oznámil, že Jan Mládek (ČSSD) odejde na konci února z čela ministerstva průmyslu a obchodu. Zeman jej odvolal na Sobotkův návrh, který za hlavní důvod změny označil Mládkův postup v otázce cen mobilních dat. Novým ministrem byl 4. dubna jmenován Jiří Havlíček (ČSSD), dosavadní náměstek resortu průmyslu.
9. května 2017 - Ministryně školství Kateřina Valachová (ČSSD) oznámila, že podá k 31. květnu demisi. K odstoupení ji vyzývali někteří politici kvůli kauze sportovních dotací. Jméno jejího nástupce zatím není známo.
24. května 2017 - Prezident jmenoval novým ministrem financí Ivana Pilného (ANO), který nahradil Andreje Babiše. Sobotka původně 2. května oznámil demisi celé vlády, kterou zdůvodnil nejasnostmi kolem Babišova podnikání a majetku. Později ale předseda vlády řekl, že nebude podávat demisi kabinetu, a to kvůli tomu, že prezident Zeman si vykládá ústavu tak, že by měl z vlády odejít pouze premiér. Takový výklad by podle Sobotky nevyřešil příčinu vládní krize. Sobotka proto 5. května poslal Zemanovi návrh na odvolání Babiše.
