Příští Ozempic bude z Prahy. Česká věda chystá silnou konkurenci lékům na hubnutí

Pozornost téměř všech farmafirem světa se v posledních letech upnula na semaglutid. Celosvětový trh s touto účinnou látkou, na které je postavený mimo jiné lék Ozempic, byl v roce 2024 oceněn na 16,95 miliardy dolarů. Semaglutid je vyzkoušený, bezpečný, schválený a při vývoji léků na něm postavených nehrozí riziko finanční ztráty. V Praze jdou však vědci odvážnější cestou. Tým Lenky Maletínské z Akademie věd ČR zkoumá nové látky, jež mohou Ozempic dokonce překonat a semaglutid nahradit.

Ještěr za miliardy

Pojďme se nechat chvíli mámit sladkými finančními výsledky, které mají nové léky na obezitu. Jen za Ozempic činily celosvětové tržby v roce 2022 zhruba 8,5 mi­liardy dolarů a od té doby se plní cíle tak dobře, že má lék našlápnuto k sedmnácti miliardám dolarů do roku 2029. Celosvětový trh se semaglutidem byl v roce 2024 oceněn na 16,95 mi­liardy dolarů a předpokládá se růst s průměrnou roční mírou 9,3 procenta do roku 2035.

Je zřejmé, že jakýkoli vědecký výzkum v téhle oblasti může přinést velmi příjemný finanční bonus. Mimochodem – dánský výrobce populárního léku, firma Novo Nordisk, je bohatší než samo Dánsko (tržní kapitalizace společnosti přesahuje HDP dánské ekonomiky) a panuje dokonce obava z ekonomické závislosti země na vývozu tohoto léku.

Na začátku každého takového úspěchu ale stojí základní výzkum. V roce 1984 objevil kanadský endokrinolog Daniel Drucker v lidském střevě hormon GLP-1, který reguluje hladinu cukru v krvi a potlačuje chuť k jídlu. Jenže hormon z těla rychle mizí. Jak ho nahradit? Vědcům pomohla příroda – konkrétně jeden z nejjedovatějších plazů jihu USA a Mexika jménem korovec jedovatý. Dokáže vydržet extrémně dlouho bez potravy, což mu umožňuje protein exendin-4, velmi podobný GLP-1, jenže stabilní. Základ, z něhož posléze vzešel Ozempic, byl v tu ránu na světě.

Zatímco se farmaceutické firmy soustředí na to, aby přinesly léky se semaglutidem, který je vyzkoušený, bezpečný, schválený a nehrozí tu riziko finanční ztráty, v Praze jdou vědci odvážnější cestou. V laboratořích Ústavu organické chemie a biochemie (ÚOCHB) Akademie věd ČR pracují na výzkumu už třetí generace léků na obezitu. Sázejí při tom na tezi, že svět bude muset semaglutid dříve či později nahradit. K jeho negativním účinkům patří zejména silný jojo efekt, tedy opětovné zvyšování hmotnosti pacientů, v případě, že lék vysadí, a také fakt, že semaglutid společně s tukovou tkání ubírá pacientům svalovou hmotu. U látek, jež v ÚOCHB vyvíjejí, se tato negativa při testování na zvířatech zatím neukázala.

Český cíl

Začněme výzkumem, který je sice slibný, ale visí nad ním jeden velký otazník. Tým, jenž se práci na látkách bojujících s obezitou věnuje, vede Lenka Maletínská. „Laboratoř jsme založili v roce 2004 po mém návratu z mateřské. Peptidy regulujícími příjem potravy se zabývám už od dob dizertace,“ říká vědkyně se zkušenostmi ze stáží z USA a Kanady.

Zatím poslední výzkum se věnuje peptidu CART, který je spojený s regulací příjmu potravy. Za jeho objevem stojí také dánská farmaceutická firma Novo Nordisk, výrobce léku Ozempic. Samotný princip peptidu je ale už známý od jihoamerických indiánů. Jejich zvyk žvýkání listů koky vede k tomu, že nepociťují hlad v obvyklé míře. Když vědci pátrali po důvodu, zjistili, že při přijímání kokainu a amfetaminu se zvyšuje v těle (zejména v části mezimozku zvané hypotalamus) hladina peptidu CART. Podle toho dostal i jméno „Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript“.

V ÚOCHB připravili jeho modifikovanou verzi – navázali na něj různé mastné kyseliny a zjistili, že v takovém případě dokáže překonat hematoencefalickou bariéru, která odděluje mozkovou tkáň od cévního systému. To je klíčová podmínka, pokud má léčivo v mozku správně fungovat.

Verze z ÚOCHB je tedy obecně stabilnější a účinnější. Potlačuje chuť k jídlu a také chrání mozek, protože snižuje patologii proteinu Tau spojeného s obávanou Alzheimerovou chorobou. Výsledky výzkumu už zveřejnil vědecký časopis European Journal of Pharmacology. Otazník, o kterém byla řeč, spočívá v tom, že dosud není jasné, na jaký receptor se látka v organismu váže. Laicky řečeno – vědci vědí, že látka funguje, ale dosud přesně nevědí proč. „Máme v rukou potenciál­ně úspěšný antiobezitní lék, který, zdá se, také snižuje riziko Alzheimerovy choroby. Abychom tento potenciál dokázali rozvinout naplno, je třeba vědět, proč látka působí právě tímto způsobem,“ popisuje vědkyně Andrea Pačesová, mezi jejíž cíle patří tuhle hádanku rozklíčovat. Bez odpovědi totiž budou komerční firmy k nápadu zaručeně hluché.

V pražských laboratořích ovšem pracují ještě na nejméně jedné slibné látce. Už v roce 2017 kvůli tomu ÚOCHB podepsal licenční smlouvu – s kým jiným než s Novo Nordisk. Situa­ce je ovšem taková, že dánská firma zaměřila své úsilí na to, aby vytěžila prostředky vložené do Ozempiku, a tak u nové látky ještě neproběhly klinické testy.

Lenka Maletínská ji však považuje za neslibnější z těch, které se jí dostaly do rukou. Jde o prolactin-releasing peptid (objevený v roce 1998 v Japonsku), tedy peptid uvolňující prolaktin, jejž v ÚOCHB umějí syntetizovat. „Zabýváme se tím, jak s těmito látkami naložit dále. Víme, že na zvířecích modelech jsou účinné, nemají jojo efekt a mohly by se stát příštími favority,“ popisuje Lenka Maletínská.

Dvojí efekt

Stejně tak se ukazuje, že by látky mohly působit i proti neurodegenerativním onemocněním. „Vypadá to, že pokud není mozek úplně degradovaný, látky dokážou jeho poškození napravit – zvětšit množství neuronů, zlepšit kvalitu synapsí a obnovit funkci mozku. Otázka ale je, jaké poškození je ještě napravitelné,“ říká Lenka Maletínská.

Naráží tím na další limity. Z krevních testů totiž nelze dosud Alzheimerovu nemoc poznat a zobrazovací metody lékařům ukážou změny v mozku pacienta, až když probíhají, což je pozdě. V současné době jsou na trhu látky proti Alzheimerově chorobě dvojího typu: Ty první zpomalují chorobu, ale v zásadě nemají velký účinek. A nové protilátky proti beta-amyloidovým plakům mají řadu vedlejších účinků a v zásadě nejsou schopny napravit degradovanou tkáň.

Odpovědí na to, proč spolu regulace obezity a Alzheimerova choroba souvisejí, je inzulin. Ten hraje v mozku důležitou regulační roli – ovlivňuje paměť, učení, zánětlivé reakce a přežití neuronů. A u lidí s Alzheimerovou nemocí se často vyskytuje inzulinová rezistence v mozku, tedy stav, kdy mozkové buňky přestávají reagovat na inzulin správně. Důsledkem je ztráta spojení mezi neurony nebo tvorba zmíněných beta-amyloidových plaků. Lidé s diabetem 2. typu mají kvůli tomu výrazně vyšší riziko vzniku Alzheimerovy choroby.

Co všechno ještě může prolactin-releasing peptid umět, v ÚOCHB zatím zjišťují. „Zkoumáme všechny možné indikace, které by mohla látka mít. Trendem je dnes také to, že se léčivé látky kombinují – jedna třeba zvyšuje výdej energie, jiná spíše hubne tuky a podobně. Propojení by potom mohlo vést k většímu účinku finální léčby,“ vysvětluje Lenka Maletínská.

Jízda nekončí

Výzkum zároveň otevírá další témata. Západní populace stárne, její věk se prodlužuje a léky na neurodegenerativní onemocnění bude stále častěji potřebovat. Stejně rostoucí trend má obezita, což se ale netýká jen západní populace.

Výzkum se bude podle Lenky Maletínské ubírat i směrem, jak pomoci s nemocemi typu alzheimera rovněž těm pacien­tům, kteří nepotřebují zhubnout. Stejně tak se stane tématem změna hmotnosti u žen v období po klimakteriu, což je specifický stav vyžadující individuální přístup. „Na obojí je potřeba cílit specifickými druhy léků. Bude se tu prosazovat trend personalizované medicíny. Stejně jako nikdy nevyléčíte jedním lékem rakovinu, tak i metabolické choroby mají svou širokou škálu,“ vyhlíží do budoucnosti.

Podobně se hraje o to, zda si pacienti budou muset léky aplikovat injekčně, jako je to nyní u Ozempiku, nebo se časem prosadí vývoj tablet. Odpověď může být podle Lenky Maletínské dvojí. Čínský trh, který je obrovský, sází spíše na injekční formu, Západ pak na tablety. Z logiky budou ale tablety dražší, účinné látky je v nich potřeba více.

„Šíře výzkumu a možnosti jeho uplatnění v různých obo­rech medicíny jsou fascinující. Stejně tak tempo, jakým vývoj probíhá. Je to pro mě jako pro vědce vzrušující záležitost,“ doplňuje Lenka Maletínská. Praha má našlápnuto k tomu být na vědecké mapě v tomhle oboru díky ní hodně vysoko.